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表观遗传修饰可提高对病原体感染的防御能力

时间:2022-12-19 9:30:55来源:本站原创作者:佚名点击:

该研究表明,去泛素化酶USP22通过对单泛素化修饰的H2B组蛋白(H2Bub1)的去泛素化,作为系统紧急造血的细胞内调节因子,USP22的缺失或抑制,以细胞自主的方式促进紧急造血、增强先天免疫,从而提高对病原体感染的防御能力。

这项研究证明了表观遗传修饰提高了对病原体感染的防御能力,也提示了我们使用药物来抑制USP22可能有助于提高个体对病原体的免疫防御能力。

组蛋白H2B的单泛素化是一种由RNF20/RNF40 E3泛素连接酶复合物催化的活化组蛋白修饰,单泛素化修饰的H2B组蛋白(H2Bub1)主要存在于高表达基因的转录区。在细胞中,当病毒感染或干扰素刺激时,干扰素刺激基因(ISG)位点上的H2Bub1水平升高,这对预防感染很重要。而H2Bub1可以被去泛素化酶USP22重新去泛素化。

这表明USP22可能参与限制了体内干扰素刺激基因(ISG)的表达及其下游生物学结果,包括启动紧急造血模式。

那么,H2Bub1和USP22是触发血液干细胞紧急程序的开关吗?

研究团队购机那里一个Usp22基因条件性敲除小鼠模型,该小鼠模型的造血干细胞不表达去泛素化酶USP22。结果显示,这些小鼠具有所有关键特征的紧急造血模式运行时没有任何可检测到的感染或干扰素水平的增加。这些小鼠比正常小鼠更能抵御单核增生李斯特菌的感染。此外,它们血液中重要的清道夫细胞——中性粒细胞,能够更能成功地吞噬感染的细菌。

正如预期那样,这些造血干细胞USP22基因关闭的小鼠模型的血细胞中的遗传物质也有明显更多的表观遗传H2Bub1修饰。H2Bub1水平的升高似乎是使免疫系统处于待命状态的警报按钮,让免疫系统在接触病原体后进入高度防御警戒状态。而在USP22去除H2Bub1修饰后,在正常小鼠中会终止这种警报。

H2Bub1和USP22也存在于人类细胞中,根据目前的研究,它们在人类细胞和在小鼠细胞中的功能相当。

总的来说,这项研究发现,在无感染或炎症的情况下,造血细胞中Usp22基因缺失的小鼠显示出的全身性紧急造血模式。在功能上,Usp22基因的缺失导致嗜中性粒细胞吞噬能力增强,并增强了对单核增生李斯特菌感染的先天保护。在分子水平上,这种紧急造血模式与髓系启动的转录特征、增强的线粒体呼吸以及先天和适应性免疫和炎症有关,许多炎症基因的增强表达与位点特异性H2Bub1水平升高有关。

Usp22缺失增强了抗菌先天性免疫

这些结果表明,存在着一种可调的表观遗传状态,以细胞自主的方式促进系统紧急造血,以增强先天保护,识别潜在的免疫增强途径。

这项研究在小鼠中证明了表观遗传修饰提高了对病原体感染的防御能力,但USP22的缺失会如何影响人类造血干细胞和祖细胞仍是未知的,还需要进一步研究。但这项研究提示了我们,使用药物来抑制USP22可能有助于提高个体对病原体的免疫防御能力。

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